作者：李丹妮，劉靜，劉云鵬

單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

胃癌是我國高發(fā)腫瘤，早診率低，多數(shù)患者確診時已屬晚期，藥物治療成為主要手段。傳統(tǒng)化療藥物的療效已趨平臺，進(jìn)一步研發(fā)新型分子靶向藥物成為提高療效的關(guān)鍵。從作用靶點上看，目前有成效的胃癌靶向治療仍集中在抗人表皮生長因子受體-2(HER2)和抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路。近年來，免疫檢查點抑制劑逐漸嶄露頭角，在晚期胃癌解救治療中頗見成效。靶向其他通路的新藥也在研發(fā)中，部分展示出較好的前景。本文針對胃癌靶向治療現(xiàn)狀及近年來的研發(fā)進(jìn)展作一述評，并對未來的發(fā)展趨勢進(jìn)行展望。

1. 抗HER2通路

1.1曲妥珠單抗

1.1.1一線治療

2010年TOGA研究結(jié)果的公布開啟胃癌靶向治療時代，也奠定曲妥珠單抗在HER2陽性晚期胃癌一線治療中的地位。與標(biāo)準(zhǔn)化療(順鉑+氟尿嘧啶)比較，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可使總生存期(OS)延長(13.8個月vs 11.2個月，P=0.0046)，晚期胃癌的OS也首次突破1年。除TOGA研究中應(yīng)用的順鉑+氟尿嘧啶方案外，后續(xù)的多項Ⅱ期研究探討其他化療方案與曲妥珠單抗配伍的療效顯示，曲妥珠單抗與其他替代方案如卡培他濱+奧沙利鉑、多西他賽+替吉奧(S-1)、多西他賽+奧沙利鉑+5-FU或順鉑+S-1等聯(lián)用，均可獲得與TOGA研究相似的OS。這些方案進(jìn)一步豐富曲妥珠單抗一線化療配伍的選擇。

1.1.2 跨線治療

鑒于曲妥珠單抗在一線治療中取得良好療效，且又是當(dāng)前胃癌中唯一有效的HER2抑制劑，為充分發(fā)揮其療效，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行曲妥珠單抗跨線應(yīng)用的探索。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的前瞻性研究探索一線應(yīng)用曲妥珠單抗治療進(jìn)展后，二線更換化療方案并繼續(xù)聯(lián)合曲妥珠單抗的治療模式。與單純二線化療比較，繼續(xù)聯(lián)合曲妥珠單抗可使無進(jìn)展生存期(PFS)延長(3.1個月vs 2.0個月，P=0.008)，提示曲妥珠單抗跨線應(yīng)用似有潛在獲益。然而，該結(jié)果并未在后續(xù)研究中得到印證。2018年ASCO會議報告Ⅱ期WJOG7112G(T-ACT)研究結(jié)果，入組91例鉑類和氟尿嘧啶類聯(lián)合曲妥珠單抗治療進(jìn)展的患者，二線隨機(jī)接受紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗對比紫杉醇單藥治療，兩組PFS及OS比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(PFS:3.68個月vs 3.19個月，P=0.33；OS:10.2個月vs 9.95個月，P=0.20)。后續(xù)探索性研究發(fā)現(xiàn)，約69%的患者在一線治療進(jìn)展后HER2擴(kuò)增缺失，可能是導(dǎo)致曲妥珠單抗跨線治療失敗的主要原因。這一結(jié)果提示，鑒于胃癌的高度異質(zhì)性以及HER2驅(qū)動作用隨抗HER2治療的動態(tài)演變，曲妥珠單抗的跨線治療尚不能“以不變應(yīng)萬變”，進(jìn)展后再次明確HER2狀態(tài)是篩選跨線治療潛在獲益人群的前提，為后續(xù)研究提供方向。

1.1.3 維持及圍手術(shù)期治療

曲妥珠單抗在胃癌治療的其他領(lǐng)域，如維持及圍手術(shù)期中的探索也緊隨其后?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果顯示，一線應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療后，曲妥珠單抗單藥維持治療耐受性良好，中位OS可達(dá)16.4個月。多中心Ⅱ期臨床研究HERFLOT評價曲妥珠單抗在局部進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期治療中的療效和安全性，結(jié)果提示，術(shù)前4個周期曲妥珠單抗聯(lián)合DOF方案(多西他賽+奧沙利鉑+氟尿嘧啶)的病理完全緩解率可達(dá)20%以上，可能成為一種前景良好的新輔助治療模式。目前關(guān)于曲妥珠單抗在更多領(lǐng)域的研究均在進(jìn)行中，這些研究結(jié)果的逐一揭曉，將為胃癌抗HER2治療的全程管理提供更多理論依據(jù)。

1.2 其他抗HER2治療

除曲妥珠單抗之外，其他在HER2陽性乳腺癌治療中獲得成功的藥物在胃癌治療中均以失敗告終，包括拉帕替尼(二線TyTAN、一線LOGiC研究)、抗體-藥物偶聯(lián)物(TDM1；二線GATSBY研究)以及帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗(一線JACOB研究)。這些失敗的研究提示，同一信號通路在不同瘤種中的地位和作用可能不盡相同，HER2在胃癌中的高度異質(zhì)性以及表達(dá)模式隨治療的演變，均提示HER2通路可能并非胃癌的單一驅(qū)動因素，相關(guān)耐藥機(jī)制有待基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究的進(jìn)一步探索。

因此，胃癌的抗HER2研究雖不一而足，但曲妥珠單抗仍是唯一標(biāo)準(zhǔn)。未來靶向HER2通路的優(yōu)勢人群篩選以及新型抗HER2藥物(如ZW25、DS8021a和RC48-ADC)的出現(xiàn)是否能注入新的治療思路，值得期待。

2. 抗VEGF通路

VEGF通路是參與腫瘤血管生成的重要信號通路，胃癌的靶向治療針對這一通路也進(jìn)行諸多嘗試，從研究結(jié)果看，無論是單克隆抗體或是小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，一線治療均未獲得陽性結(jié)果，但在二線及解救治療中尚能帶來一定生存獲益。

2.1 單克隆抗體

2.1.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗作為首個研發(fā)上市的VEGF單克隆抗體，雖然在眾多實體腫瘤中獲得廣泛成功，但在胃癌中卻屢戰(zhàn)屢敗，無論是晚期一線的AVAGAST還是圍手術(shù)期的UK MRC ST03研究，均未見生存獲益。此外，小樣本研究結(jié)果顯示，腹腔局部注射貝伐珠單抗可有效控制惡性腹腔積液，是未來值得探索的給藥模式。鑒于國內(nèi)多個團(tuán)隊在控制胃癌惡性腹腔積液的探索與積累，筆者所在團(tuán)隊目前正在探索貝伐珠單抗聯(lián)合化療對胃癌惡性腹腔積液的療效，期待這種治療模式能為解決這一臨床難題提供有效治療手段。

2.1.2 雷莫盧單抗

雷莫盧單抗是靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(VEGFR2)的單克隆抗體，在晚期胃癌二線治療中獲得可喜療效。REGARD和RAINBOW兩項研究相繼證實，無論單用或與紫杉醇聯(lián)合，雷莫蘆單抗在二線治療中均顯示出明顯生存獲益。目前，雷莫蘆單抗二線治療我國晚期胃癌的注冊研究RAINBOW-ASIA正在進(jìn)行，期待能顯示出與全球研究相似的生存獲益。此外，探索雷莫蘆單抗在二線治療中的其他應(yīng)用模式也在進(jìn)行中。如RAMIRIS研究比較FOLFIRI方案(伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)或紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗的療效與安全性，日本的RINDBeRC研究探索雷莫蘆單抗是否可跨線應(yīng)用。期待這些研究結(jié)果可為進(jìn)一步拓寬雷莫盧單抗的適應(yīng)證提供依據(jù)。

與二線治療的喜人結(jié)果比較，雷莫蘆單抗在晚期一線的療效卻并不樂觀，Ⅱ期研究以失敗告終。2018年ASCO-GI公布的Ⅲ期RAINFALL研究比較順鉑+卡培他濱/5-FU聯(lián)合或不聯(lián)合雷莫蘆單抗治療初治轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌(G/GEJ)患者，聯(lián)合組雖可延長中位PFS(5.7個月vs 5.4個月，HR=0.75，P=0.010 6)，但優(yōu)勢甚微，且OS并未達(dá)到預(yù)設(shè)的研究終點(P=0.68)。據(jù)此，與貝伐珠單抗類似，雷莫蘆單抗目前亦止步于初始治療之后，抗血管治療能否應(yīng)用于晚期胃癌的一線治療仍需進(jìn)一步探索。

2.2 TKIs

在眾多抗血管生成的小分子TKIs中，我國原研新藥阿帕替尼脫穎而出。Ⅲ期研究證實，與安慰劑比較，阿帕替尼可延長三線及以上G/GEJ患者的生存時間?；诖?，2014年國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)已批準(zhǔn)阿帕替尼用于晚期G/GEJ三線及以上治療。阿帕替尼也著力開展國際多中心研究，Ⅲ期ANGEL研究正在北美、歐洲和亞太地區(qū)進(jìn)行，以進(jìn)一步擴(kuò)大適用人群。阿帕替尼二線治療晚期胃癌的研究也層出不窮。2017年ESMO Asia報告的Ⅱ期臨床研究AHEAD-301比較阿帕替尼聯(lián)合多西他賽和多西他賽二線治療晚期胃癌的療效顯示，中位PFS、客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均有提高。阿帕替尼與其他化療藥物的聯(lián)合也在嘗試中，筆者所在中心正在進(jìn)行阿帕替尼聯(lián)合伊立替康二線治療晚期胃癌的研究，期待這些結(jié)果將為擴(kuò)展阿帕替尼適應(yīng)證提供依據(jù)，讓更多患者從中獲益。

除阿帕替尼之外，另一個小分子TKI呋喹替尼(fruquintinib)也在胃癌治療中進(jìn)行嘗試，2017年ASCO GI會議上報告的一項Ⅱ期臨床研究提示，呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇單周療法二線治療晚期胃癌取得較好的初步結(jié)果。目前呋喹替尼治療晚期胃癌的全國多中心Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，期待后續(xù)研究結(jié)果的公布。

綜上所述，胃癌抗血管生成治療領(lǐng)域中，雷莫蘆單抗在二線治療和阿帕替尼在三線挽救治療中的價值得到肯定，兩者能否向前一線邁進(jìn)以及如何與其他藥物配伍，最大限度發(fā)揮抗血管治療的療效，需要未來更多的研究加以探索。

3. 靶向免疫檢查點通路

近來，免疫檢查點抑制劑的研究如火如荼，其中最具代表性的為程序性死亡受體-1(PD-1)單抗。PD-1單抗已在多種實體瘤中顯示良好療效，并相繼獲批適應(yīng)證。已有系列研究探討PD-1單抗在晚期胃癌中的療效，其用于解救治療已獲批適應(yīng)證。

3.1 解救治療

ATTRACTION-02研究是首個公布的Ⅲ期研究，入組493例二線及以上化療失敗的晚期G/GEJ患者，按2∶1分別接受納武利尤單抗(nivolumab)或安慰劑治療，與安慰劑比較，納武利尤單抗延長中位OS(5.3個月vs 4.1個月，P＜0.01)。無獨有偶，KEYNOTE-059研究(隊列1)入組259例經(jīng)二線及以上治療的晚期G/GEJ患者，帕博利珠單抗(pembrolizumab)單藥治療的中位PFS和OS分別為0個月和5.5個月。基于以上兩項研究結(jié)果，日本厚生勞動省和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)分別批準(zhǔn)納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于三線以上晚期胃癌治療的適應(yīng)證。而帕博利珠單抗和另一個程序性死亡受體配體-1(PD-L1)單抗ave-lumab在2/3線人群中對比化療的研究卻均宣告失敗，提示在非優(yōu)勢人群中PD-1/PD-L1單抗并不優(yōu)于目前的標(biāo)準(zhǔn)治療，不應(yīng)在臨床研究之外盲目嘗試。

3.2 一線及圍手術(shù)期治療

繼解救治療之后，PD-1單抗在胃癌的一線及圍手術(shù)治療中也進(jìn)行嘗試，多為與化療聯(lián)合。如正在進(jìn)行的KEYNOTE-590研究比較帕博利珠單抗+化療和安慰劑+化療用于晚期G/GEJ一線治療的療效。其他類似一線研究還包括KEYNOTE-062、CHECKMATE-649和ATTRACTION-04等，ATTRAC-TION-05和KEYNOTE-585更是將免疫治療前移至圍手術(shù)期階段。期待這些免疫與化療聯(lián)合的治療模式能在更多領(lǐng)域結(jié)出碩果，使更多胃癌患者從免疫治療中獲益。

3.3 生物標(biāo)志物探索

與晚期腸癌類似，胃癌除微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯配修復(fù)缺陷(dMMR)外，尚無確切的生物標(biāo)志物用來篩選免疫檢查點抑制劑的優(yōu)勢人群。來自韓國的回顧性研究結(jié)果提示，除MSI狀態(tài)之外，EB病毒(EBV)(+)、PD-L1(+)或腫瘤突變負(fù)荷(TMB)高的患者療效較好。前瞻性KEYNOTE-012研究和KEYNOTE-059研究(隊列3)的結(jié)果也顯示，PD-L1陽性患者的有效性(KEYNOTE-012:ORR為22%；KEYNOTE-059:ORR為26%，DCR為36%)均高于PD-L1陰性患者。然而，在ATTRACTION-02研究中，PD-L1陽性(≥1%)及陰性(＜1%)患者中位OS無明顯差異。這些數(shù)據(jù)提示，PD-L1表達(dá)狀態(tài)并非劃分人群的完美指標(biāo)。未來將不同療效預(yù)測指標(biāo)聯(lián)合運(yùn)用(如免疫評分和免疫簽名)，是轉(zhuǎn)化研究的努力方向。

綜上所述，胃癌并非免疫治療敏感癌種，未來的研究方向是人群篩選和聯(lián)合治療，可能會實現(xiàn)瓶頸的突破。目前聯(lián)合治療的嘗試主要包括聯(lián)合免疫檢查點抑制劑、抗血管制劑、化療、放療及其他免疫治療(如嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法)等，Ⅰ/Ⅱ期研究正如火如荼地開展。面對腫瘤異質(zhì)性高、免疫原性弱和免疫微環(huán)境復(fù)雜的胃癌，免疫聯(lián)合模式是否會“1+1＞2”，有待后續(xù)研究的不斷探索。

4. 靶向其他通路

盡管在胃癌中嘗試多種靶向治療，但Ⅲ期臨床研究結(jié)果多數(shù)為陰性，如PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑依維莫司(everolimus)、poly ADP-ribose polymerase(PARP)抑制劑和干細(xì)胞抑制劑BBI608等。肝細(xì)胞生長因子(HGF)受體MET單克隆抗體雖遭遇失敗，但小分子TKIs在Ⅰ/Ⅱ期研究中顯示良好活性，Ⅲ期研究結(jié)果尚未公布。其他頗具前景的單克隆抗體，如靶向緊密連結(jié)蛋白通路CLDN18.2的IMAB362在2016年ASCO年會公布Ⅱ期FAST研究結(jié)果，OS和PFS均延長，Ⅲ期GLOW研究已經(jīng)啟動，結(jié)果令人期待。

綜上所述，胃癌的靶向治療仍在探索中，未來的研究熱點可能包括:繼續(xù)尋找優(yōu)勢通路和靶點；優(yōu)化靶向與化療配伍方案；針對抗PD-1/PD-L1治療為首的免疫靶向治療，根據(jù)生物標(biāo)志物建立預(yù)測模型，富集優(yōu)勢人群，則是未來研究的重中之重。隨著基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，道雖阻，行將至。

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